聊聊喹诺酮类抗生素：恩诺沙星等在鱼病治疗上的使用 |
| 出处：养鱼经 作者：肖建春 肖健聪 水产养殖网 2019-11-06 22:11:00 |
恩诺沙星是现在水产上用的比较广泛的人工合成抗生素，属于喹诺酮类，是含有4-喹诺酮母核的化学合成抗菌药物。从1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸算起，至今已有几十年的历史，现已发展到了第四代。喹诺酮类与多数抗生素都无交叉耐药性，同时具有抗菌活性强、抗菌谱广、生物利用率高、半衰期长、组织分布广，对全身感染症状均有效且不良反应少等优点。
喹诺酮类药物经历了4个阶段：
第一代
萘啶酸、噁喹酸、吡咯酸，其中噁喹酸在水产上还有一定的运用，由于这类抗生素对革兰氏阳性菌几乎没有活性，仅对革兰氏阴性菌有效，但在鱼体内容易被代谢失活，而且抗菌谱窄，所以基本上已被淘汰不再使用了。
第二代
西诺沙星、吡哌酸、氟甲喹、米诺沙星、罗索沙星等，相对第一代喹诺酮类，在体内被代谢大幅减少，用量降低，药效增强，抗菌谱也增大，像吡哌酸、氟甲喹曾大量用在水产上，但现在也已很少使用了。
第三代
主要代表是恩诺沙星、诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、沙拉沙星、氧氟沙星等。第三代喹诺酮类药物的特点是在母核骨架的6位引入了氟，氟的引入增强了药物与细菌DNA旋转酶复合体的结合能力，以及对细菌膜的穿透能力，从而增加了抗菌谱，提高了对细菌的杀灭和抑制细菌的活性。自此以后，大量的喹诺酮类药物开始运用在疾病防治上，如恩诺沙星是水产与畜禽的专用药物。
第四代
喹诺酮类的药物代表是：妥舒沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、盐酸卢氟沙星和氟罗沙星、超威沙星等，第四代喹诺酮类相对于第三代来说，抗菌谱更广，而且对革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体、支原体的抗菌活性更强，据介绍是成倍乃至数十倍的增加，而且还不断的有新的喹诺酮类涌现，如加替沙星、莫西沙星、巴洛沙星、帕珠沙星、普卢利沙星、格帕沙星和克林沙星等。
喹诺酮类对细菌的抑制或杀灭是通过酶类产生效果，具体是通过抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶4，细菌的复制、转录和修复需要DNA旋转酶的参与。然而在细菌细胞壁的分裂中当染色体分裂时需要拓扑异构酶4的参与，喹诺酮类通过抑制这两种酶类，达到阻断细菌DNA复制的目的，从而产生抑菌或是杀菌的效果。
喹诺酮类的抗生素
现在水产上广泛在使用的就是恩诺沙星。对于恩诺沙星的理化性质的介绍中有这样的表述：在水中极微溶解，这几个字，被很多人忽视，或许很多人根本就没有去关注过恩诺沙星的理化性质；正是由于很少有人去关注或是发现它，所以很多人在使用这个产品时，就有不少人在错误的使用。
极微溶的概念
首先这里得了解一个概念，那就是极微溶是个什么概念？溶解度是在一定温度和气压下，某固体物质在100克溶剂中达到饱和状态时所溶解的溶质的量，如果没有特别说明，溶剂指的是水，水温则是20度，气压则是一个大气压。那这里的极微溶是什么概念呢？在100克溶剂水中：
溶解高于10克的叫易溶，
溶解高于1克，小于10克的叫可溶；
大于0.01克，小于1克的叫微溶；
小于0.01克的叫难溶或不溶。
显然这里的极微溶，就是非常接近于0.01克这个溶解度，想想平时拌料加的水量，按这个计算公式计算，那有多少有效成分溶解到了水中，既然大量的恩诺沙星没有被溶解，那何来通过肠道吸收进入血液呢？所以仅仅是把肠道内的问题解决了。这就是不少人由于对对理化性质认识偏差，导致在使用中造成了药效大打折扣。
上面讲到恩诺沙星因为溶解而出现在治疗败血、烂鳃上的局限性，所以为了解决这个问题，用的都是盐酸恩诺沙星极微溶于水，但盐酸恩诺沙星却是溶于水的。恩诺沙星是在喹诺酮结构的6位上引入了氟原子，从而增加了药物与细菌靶位的亲和力，从而增加了药效，其抗菌药理作用与其他喹诺酮类相同，也是通过抑制酶的作用，实现抑菌和杀菌的目的。只有一点，恩诺沙星的下一级代谢产物中，会生成具有活性的环丙沙星，只是生成的量很有限，所以在体内起作用的主要还是恩诺沙星。恩诺沙星还有一个别名，就是叫乙基环丙沙星。
盐酸恩诺沙星现在广泛用在细菌性败血、烂鳃、肠炎、赤皮、打印烂身等疾病的治疗上，但随着使用的时间越长，经过药物的筛选，对恩诺沙星产生耐药性的病原菌越来越多，因此好多时候都需要经过药敏实验的结果，才能最终选择出适宜的药物。泥鳅，在很多人眼中，可能很好养，疾病也很少，但实际养殖中，我们通过做药敏试验，得出的结论是，在防治泥鳅的疾病上，敏感的抗生素种类是越来越少，这就与许多人不规范的使用抗生素有关。如往池塘里外泼抗生素，其实是一种极不可取的方法，当不能达到抑菌或是杀菌浓度，其结果可能是人为的去选择更加具有耐药性的致病菌。
恩诺沙星味微苦，所以拌料内服时，需要作适当的诱食处理，如最原始的办法可以加盐鸭蛋诱食，或是加大蒜素、开胃诱食灵等；当然，最好的方法还是采用包膜的恩诺沙星，这样可以从根本上解决适口性不好的问题，而且还可以提高药效。我们公司的狄诺康就是国标的包膜恩诺沙星。在使用上要注意的是，避免与铝、镁、钙、铁、锌等阳离子的物质混用，同时也不宜与四环素、甲砜霉素、氟苯尼考等混用，在配伍上有拮抗作用。在小规格鱼苗上使用时不宜加量使用，尤其是50克以下的幼鳖，有潜在的致畸的风险。其休药期是500度日，在农业部235号《动物性食品中兽药的最高残留限量》公告中规定的是，最高残留量为0.1毫克每千克。值得注意的是，恩诺沙星在鳗鲡中的代谢很慢，所以要慎重使用。
上面讲了喹诺酮中的恩诺沙星，这一段喹诺酮类中的其他类抗生素。首先是噁喹酸，这个药曾用于疖疮、弧菌和套肠道的治疗上，以及一些败血病的治疗上。这个药属于时间依赖性，所以一天建议使用两次，用量通常按：每公斤体重每天用量15-20毫克，适度加量可用至每天每公斤体重30毫克，一般连用5-7天即可；在配伍上可以使用庆大霉素卡那霉素、粘菌素合用有增效作用；当在碱性环境下，会影响吸收而降低药效，与利福平合用会使用药效降低，但这些药已基本不用于水产养殖，仅在观赏鱼养殖中常使用。
氟甲喹也曾是在水产常使用的一种抗生素，药理性质与噁喹酸大体相似，用药范围也差不多，只是在配伍上有差异，不宜与磺胺类药物及磺胺增效剂混用，但用量上较噁喹酸的用量相对要小一点：一般每公斤体重每天用到10-20毫克，也是一天用两次，加量使用也可用到一公斤体重30毫克每天，一般连用4-6天即可。
与恩诺沙星同属第三代喹诺酮类的诺氟沙星，又叫氟哌酸，与恩诺沙星的理化性质相似，无臭，有苦味，难溶于水，但易溶于盐酸和氢氧化钠。其抗菌的药理作用也与恩诺沙星相同，所以其抗菌活性也大体相似，只是活性没有恩诺沙星强，而且细菌对它的赖药性较恩诺沙星更强，以前还经常看到诺氟沙星与盐酸小檗碱的预混剂，9%的诺氟沙星与2%的盐酸小檗碱。使用方法：常按一公斤体用15-20毫克每天，一天用一次，连用4-6天。
上次写了喹诺酮类的抗生素，其中只有恩诺沙星，是准许在水产使用的，而诺氟沙星以及今天写的沙拉沙星、氧氟沙星、双氟沙星都是没有获批在水产上使用。虽然这些药没有获批，但可以作为了解，所以也写一写，另外像观赏鱼，由于不食用，对人类健康并不造成影响，所以尚未明确规定不能使用。而在实际生产中，现在许多家庭都在家里布置有鱼缸，养的鱼中，也不乏一些名贵的鱼类，所以很多时候，在个别的观赏鱼治疗中，考虑禁用药还有待时日。
沙拉沙星曾在水产上准许使用过，只是后来又被禁用了，同样沙拉沙星虽然被禁掉了，但也并不意味着被禁用的就是好药。沙拉沙星与氧氟沙星相似，在与利福平、四环素联合用药时有拮抗作用，拌药时也宜在金属容器中使用，因为与阳离子中的镁、铁、铝存在干扰作用，会造成药效降低，所以在不确定药物性质的情况下兑药的时候，尽量选在塑料桶、木船里配制溶液，可以减少可能因为发生化学反应而降低药效的因素。沙拉沙星与其他喹诺酮类药作用原理相似，根据药理学的特性，用量是每公斤体重10-15毫克，但差别在每天宜内服两次，这与恩诺沙星一天内服一次有所不同。
双氟沙星则是畜禽专用的氟喹诺酮类药物，药理作用与恩诺沙星相似，也是浓度依赖性。如果用了恩诺沙星没有作用的情况下，那再去用其他类型的喹诺酮的药物也就更没有意义了。因为喹诺酮类的药物作用原理相似，均是通过抑制酶的活性，阻止DNA的复制，从而呈现出杀菌作用。
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