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聊聊喹诺酮类抗生素:恩诺沙星等在鱼病治疗上的使用

出处:养鱼经 作者:肖建春 肖健聪 水产养殖网 2019-11-06 22:11:00
恩诺沙星是现在水产上用的比较广泛的人工合成抗生素,属于喹诺酮类,是含有4-喹诺酮母核的化学合成抗菌药物。从1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸算起,至今已有几十年的历史,现已发展到了第四代。喹诺酮类与多数抗生素都无交叉耐药性,同时具有抗菌活性强、抗菌谱广、生物利用率高、半衰期长、组织分布广,对全身感染症状均有效且不良反应少等优点。

喹诺酮类药物经历了4个阶段:

第一代
萘啶酸、噁喹酸、吡咯酸,其中噁喹酸在水产上还有一定的运用,由于这类抗生素对革兰氏阳性菌几乎没有活性,仅对革兰氏阴性菌有效,但在鱼体内容易被代谢失活,而且抗菌谱窄,所以基本上已被淘汰不再使用了。

第二代
西诺沙星、吡哌酸、氟甲喹、米诺沙星、罗索沙星等,相对第一代喹诺酮类,在体内被代谢大幅减少,用量降低,药效增强,抗菌谱也增大,像吡哌酸、氟甲喹曾大量用在水产上,但现在也已很少使用了。

第三代
主要代表是恩诺沙星、诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、沙拉沙星、氧氟沙星等。第三代喹诺酮类药物的特点是在母核骨架的6位引入了氟,氟的引入增强了药物与细菌DNA旋转酶复合体的结合能力,以及对细菌膜的穿透能力,从而增加了抗菌谱,提高了对细菌的杀灭和抑制细菌的活性。自此以后,大量的喹诺酮类药物开始运用在疾病防治上,如恩诺沙星是水产与畜禽的专用药物。

第四代
喹诺酮类的药物代表是:妥舒沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、盐酸卢氟沙星和氟罗沙星、超威沙星等,第四代喹诺酮类相对于第三代来说,抗菌谱更广,而且对革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体、支原体的抗菌活性更强,据介绍是成倍乃至数十倍的增加,而且还不断的有新的喹诺酮类涌现,如加替沙星、莫西沙星、巴洛沙星、帕珠沙星、普卢利沙星、格帕沙星和克林沙星等。
喹诺酮类对细菌的抑制或杀灭是通过酶类产生效果,具体是通过抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶4,细菌的复制、转录和修复需要DNA旋转酶的参与。然而在细菌细胞壁的分裂中当染色体分裂时需要拓扑异构酶4的参与,喹诺酮类通过抑制这两种酶类,达到阻断细菌DNA复制的目的,从而产生抑菌或是杀菌的效果。

喹诺酮类的抗生素

现在水产上广泛在使用的就是恩诺沙星。对于恩诺沙星的理化性质的介绍中有这样的表述:在水中极微溶解,这几个字,被很多人忽视,或许很多人根本就没有去关注过恩诺沙星的理化性质;正是由于很少有人去关注或是发现它,所以很多人在使用这个产品时,就有不少人在错误的使用。

极微溶的概念

首先这里得了解一个概念,那就是极微溶是个什么概念?溶解度是在一定温度和气压下,某固体物质在100克溶剂中达到饱和状态时所溶解的溶质的量,如果没有特别说明,溶剂指的是水,水温则是20度,气压则是一个大气压。那这里的极微溶是什么概念呢?在100克溶剂水中:
溶解高于10克的叫易溶,

溶解高于1克,小于10克的叫可溶;

大于0.01克,小于1克的叫微溶;

小于0.01克的叫难溶或不溶。

显然这里的极微溶,就是非常接近于0.01克这个溶解度,想想平时拌料加的水量,按这个计算公式计算,那有多少有效成分溶解到了水中,既然大量的恩诺沙星没有被溶解,那何来通过肠道吸收进入血液呢?所以仅仅是把肠道内的问题解决了。这就是不少人由于对对理化性质认识偏差,导致在使用中造成了药效大打折扣。

上面讲到恩诺沙星因为溶解而出现在治疗败血、烂鳃上的局限性,所以为了解决这个问题,用的都是盐酸恩诺沙星极微溶于水,但盐酸恩诺沙星却是溶于水的。恩诺沙星是在喹诺酮结构的6位上引入了氟原子,从而增加了药物与细菌靶位的亲和力,从而增加了药效,其抗菌药理作用与其他喹诺酮类相同,也是通过抑制酶的作用,实现抑菌和杀菌的目的。只有一点,恩诺沙星的下一级代谢产物中,会生成具有活性的环丙沙星,只是生成的量很有限,所以在体内起作用的主要还是恩诺沙星。恩诺沙星还有一个别名,就是叫乙基环丙沙星。
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盐酸恩诺沙星现在广泛用在细菌性败血、烂鳃、肠炎、赤皮、打印烂身等疾病的治疗上,但随着使用的时间越长,经过药物的筛选,对恩诺沙星产生耐药性的病原菌越来越多,因此好多时候都需要经过药敏实验的结果,才能最终选择出适宜的药物。泥鳅,在很多人眼中,可能很好养,疾病也很少,但实际养殖中,我们通过做药敏试验,得出的结论是,在防治泥鳅的疾病上,敏感的抗生素种类是越来越少,这就与许多人不规范的使用抗生素有关。如往池塘里外泼抗生素,其实是一种极不可取的方法,当不能达到抑菌或是杀菌浓度,其结果可能是人为的去选择更加具有耐药性的致病菌。

恩诺沙星味微苦,所以拌料内服时,需要作适当的诱食处理,如最原始的办法可以加盐鸭蛋诱食,或是加大蒜素、开胃诱食灵等;当然,最好的方法还是采用包膜的恩诺沙星,这样可以从根本上解决适口性不好的问题,而且还可以提高药效。我们公司的狄诺康就是国标的包膜恩诺沙星。在使用上要注意的是,避免与铝、镁、钙、铁、锌等阳离子的物质混用,同时也不宜与四环素、甲砜霉素、氟苯尼考等混用,在配伍上有拮抗作用。在小规格鱼苗上使用时不宜加量使用,尤其是50克以下的幼鳖,有潜在的致畸的风险。其休药期是500度日,在农业部235号《动物性食品中兽药的最高残留限量》公告中规定的是,最高残留量为0.1毫克每千克。值得注意的是,恩诺沙星在鳗鲡中的代谢很慢,所以要慎重使用。

上面讲了喹诺酮中的恩诺沙星,这一段喹诺酮类中的其他类抗生素。首先是噁喹酸,这个药曾用于疖疮、弧菌和套肠道的治疗上,以及一些败血病的治疗上。这个药属于时间依赖性,所以一天建议使用两次,用量通常按:每公斤体重每天用量15-20毫克,适度加量可用至每天每公斤体重30毫克,一般连用5-7天即可;在配伍上可以使用庆大霉素卡那霉素、粘菌素合用有增效作用;当在碱性环境下,会影响吸收而降低药效,与利福平合用会使用药效降低,但这些药已基本不用于水产养殖,仅在观赏鱼养殖中常使用。

氟甲喹也曾是在水产常使用的一种抗生素,药理性质与噁喹酸大体相似,用药范围也差不多,只是在配伍上有差异,不宜与磺胺类药物及磺胺增效剂混用,但用量上较噁喹酸的用量相对要小一点:一般每公斤体重每天用到10-20毫克,也是一天用两次,加量使用也可用到一公斤体重30毫克每天,一般连用4-6天即可。

与恩诺沙星同属第三代喹诺酮类的诺氟沙星,又叫氟哌酸,与恩诺沙星的理化性质相似,无臭,有苦味,难溶于水,但易溶于盐酸和氢氧化钠。其抗菌的药理作用也与恩诺沙星相同,所以其抗菌活性也大体相似,只是活性没有恩诺沙星强,而且细菌对它的赖药性较恩诺沙星更强,以前还经常看到诺氟沙星与盐酸小檗碱的预混剂,9%的诺氟沙星与2%的盐酸小檗碱。使用方法:常按一公斤体用15-20毫克每天,一天用一次,连用4-6天。

上次写了喹诺酮类的抗生素,其中只有恩诺沙星,是准许在水产使用的,而诺氟沙星以及今天写的沙拉沙星、氧氟沙星、双氟沙星都是没有获批在水产上使用。虽然这些药没有获批,但可以作为了解,所以也写一写,另外像观赏鱼,由于不食用,对人类健康并不造成影响,所以尚未明确规定不能使用。而在实际生产中,现在许多家庭都在家里布置有鱼缸,养的鱼中,也不乏一些名贵的鱼类,所以很多时候,在个别的观赏鱼治疗中,考虑禁用药还有待时日。

沙拉沙星曾在水产上准许使用过,只是后来又被禁用了,同样沙拉沙星虽然被禁掉了,但也并不意味着被禁用的就是好药。沙拉沙星与氧氟沙星相似,在与利福平、四环素联合用药时有拮抗作用,拌药时也宜在金属容器中使用,因为与阳离子中的镁、铁、铝存在干扰作用,会造成药效降低,所以在不确定药物性质的情况下兑药的时候,尽量选在塑料桶、木船里配制溶液,可以减少可能因为发生化学反应而降低药效的因素。沙拉沙星与其他喹诺酮类药作用原理相似,根据药理学的特性,用量是每公斤体重10-15毫克,但差别在每天宜内服两次,这与恩诺沙星一天内服一次有所不同。

双氟沙星则是畜禽专用的氟喹诺酮类药物,药理作用与恩诺沙星相似,也是浓度依赖性。如果用了恩诺沙星没有作用的情况下,那再去用其他类型的喹诺酮的药物也就更没有意义了。因为喹诺酮类的药物作用原理相似,均是通过抑制酶的活性,阻止DNA的复制,从而呈现出杀菌作用。

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